{"id":107533,"date":"2017-02-23T01:04:36","date_gmt":"2017-02-23T04:04:36","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=107533"},"modified":"2017-02-22T13:40:06","modified_gmt":"2017-02-22T16:40:06","slug":"parceria-entre-unicamp-e-ache-gera-novas-ferramentas-para-descoberta-de-farmacos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2017\/parceria-entre-unicamp-e-ache-gera-novas-ferramentas-para-descoberta-de-farmacos\/107533","title":{"rendered":"Parceria entre Unicamp e Ach\u00e9 gera novas ferramentas para descoberta de f\u00e1rmacos"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Foi recentemente na plataforma aberta bioRxiv um dos primeiros frutos da parceria entre o Centro de Biologia Qu\u00edmica de Prote\u00ednas Quinases da Universidade Estadual de Campinas (SGC-Unicamp) e o Ach\u00e9 Laborat\u00f3rios Farmac\u00eauticos \u2013 pela FAPESP. O estudo descreve um composto qu\u00edmico candidato a ser usado em futuras pesquisas como um inibidor seletivo da enzima AAK1(prote\u00edna quinase 1 associada \u00e0 AP2), considerada um potencial alvo para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos<\/em><\/strong>.<\/p>\n

Vinculado ao Structural Genomics Consortium (SGC) \u2013 parceria p\u00fablico-privada que re\u00fane em diversos pa\u00edses mais de 400 cientistas de universidades, ind\u00fastrias farmac\u00eauticas e entidades sem fins lucrativos \u2013, o centro da Unicamp, liderado pelos pesquisadores Jonathan Elkins, Katlin Massirer Opher Gileadi e Paulo Arruda, tem como objetivo desvendar a fun\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas do tipo quinase, respons\u00e1veis por regular processos importantes do organismo, como divis\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o celular. Embora sejam consideradas alvos priorit\u00e1rios para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos, estima-se que apenas 40 das cerca de 500 prote\u00ednas desse tipo identificadas no genoma humano j\u00e1 tenham sido bem estudadas.<\/p>\n

De acordo com Rafael Cou\u00f1ago, pesquisador do SGC-Unicamp e primeiro autor do artigo, a AAK1 \u00e9 uma quinase envolvida no processo de endocitose, pelo qual diversos tipos de part\u00edculas do meio extracelular \u2013 como neurotransmissores, micronutrientes e at\u00e9 alguns v\u00edrus (hepatite, dengue e Zika, por exemplo) \u2013 s\u00e3o transportados para dentro das c\u00e9lulas.<\/p>\n

\u201cEvid\u00eancias da literatura cient\u00edfica indicam que, quando a AAK1 \u00e9 inibida, a endocitose ocorre com menor frequ\u00eancia. Mas para compreender sua fun\u00e7\u00e3o exata na c\u00e9lula e verificar se ela \u00e9 um alvo terap\u00eautico promissor, precisamos de um tipo de ferramenta conhecido como sonda qu\u00edmica \u2013 uma pequena mol\u00e9cula capaz de se ligar seletivamente a essa enzima e inibir sua fun\u00e7\u00e3o em um modelo biol\u00f3gico\u201d, contou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

Como explicou o pesquisador, j\u00e1 se sabe que a AAK1 \u00e9 respons\u00e1vel por fosforilar a prote\u00edna AP2 (prote\u00edna adaptadora 2), isto \u00e9, ela catalisa a transfer\u00eancia de um grupo fosfato de mol\u00e9culas de alta energia, como o ATP (adenosina trifosfato), para a AP2 e isso modifica a atividade da prote\u00edna-alvo na c\u00e9lula, fazendo com que o processo de endocitose ocorra mais frequentemente.<\/p>\n

\u201cAinda \u00e9 preciso detalhar melhor como ocorre essa regula\u00e7\u00e3o. Descobrir, por exemplo, em qual momento do processo de endocitose a a\u00e7\u00e3o da AAK1 \u00e9 importante\u201d, afirmou.<\/p>\n

Triagem<\/p>\n

Em busca de uma sonda qu\u00edmica que possibilite estudar a AAK1, pesquisadores do centro do SGC sediado na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Estados Unidos, triaram uma biblioteca de mol\u00e9culas qu\u00edmicas por um m\u00e9todo conhecido como high-throughput screening (triagem automatizada em larga escala), um tipo de ensaio bioqu\u00edmico no qual a enzima \u00e9 colocada para interagir com centenas de candidatos a inibidor simultaneamente. A cole\u00e7\u00e3o de compostos foi cedida pela farmac\u00eautica GSK, uma das parceiras do cons\u00f3rcio.<\/p>\n

No centro do SGC na Unicamp, os pesquisadores elucidaram a estrutura tridimensional do complexo formado pela mol\u00e9cula que se mostrou mais promissora nos ensaios de larga escala e a prote\u00edna quinase mais semelhante \u00e0 AAK1 em humanos \u2013 denominada BIKE \u2013 por um m\u00e9todo conhecido como cristalografia de raios X.<\/p>\n

\u201cA estrutura cristalogr\u00e1fica revela como se d\u00e1 o contato \u00edntimo entre a pequena mol\u00e9cula e a prote\u00edna. Nos permite identificar qual parte da sonda qu\u00edmica \u00e9 respons\u00e1vel pela grande afinidade que ela demonstra pela AAK1\u201d, explicou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

Com a colabora\u00e7\u00e3o do time de inova\u00e7\u00e3o radical do Ach\u00e9, liderado pelo diretor Cristiano Guimar\u00e3es, foram feitos estudos computacionais para calcular custo energ\u00e9tico durante a estabiliza\u00e7\u00e3o do processo catal\u00edtico.<\/p>\n

\u201cEssa an\u00e1lise nos mostrou que, quando substitu\u00edmos na estrutura da pequena mol\u00e9cula candidata a sonda um grupo ciclopropil por um isopropil, sua atividade \u00e9 dramaticamente reduzida. Isso porque o custo energ\u00e9tico para formar o complexo torna-se muito maior, algo que n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel perceber apenas olhando para a estrutura\u201d, explicou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

Essa descoberta \u00e9 importante porque, segundo o pesquisador, permite que essa vers\u00e3o alternativa da pequena mol\u00e9cula com o grupo isopropil seja usada como um \u201ccontrole negativo\u201d nos experimentos. Isso porque, embora a intera\u00e7\u00e3o com a AAK1 tenha sido desligada, a candidata a sonda continua interagindo com todas as outras prote\u00ednas da c\u00e9lula normalmente.<\/p>\n

\u201cPodemos, ent\u00e3o, fazer os mesmos experimentos usando a sonda qu\u00edmica e usando o controle negativo e depois comparar os resultados. Dessa forma, aumentamos o grau de certeza de que os efeitos biol\u00f3gicos observados com o inibidor s\u00e3o devidos \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o da AAK1\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n

Open Science<\/p>\n

Um dos princ\u00edpios-chave do modelo de parceria do SGC \u00e9 o de \u201cci\u00eancia aberta\u201d, ou seja, todos os participantes do cons\u00f3rcio se comprometem a tornar p\u00fablicos os resultados de suas pesquisas o mais breve poss\u00edvel. Por esse motivo, explicou Cou\u00f1ago, o artigo foi colocado dispon\u00edvel na internet mesmo antes de ser submetido ao processo de revis\u00e3o por pares.<\/p>\n

\u201cAcreditamos que, desse modo, ampliamos a quantidade de pessoas que podem comentar o trabalho para que sejam feitas as corre\u00e7\u00f5es devidas e aumentamos o impacto das descobertas\u201d, avaliou.<\/p>\n

Para o pesquisador, embora a pequena mol\u00e9cula tenha mostrado potencial para se tornar uma sonda qu\u00edmica, ainda s\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos de controle de qualidade.<\/p>\n

\u201cAgora estamos no est\u00e1gio de captar colaboradores interessados em estudar a via da endocitose e a fun\u00e7\u00e3o da AAK1 nesse processo. O SGC n\u00e3o tem a capacidade de trabalhar com modelos biol\u00f3gicos variados e, por esse motivo, tenta alcan\u00e7ar a comunidade cient\u00edfica o mais cedo poss\u00edvel visando atrair colaboradores\u201d, concluiu Cou\u00f1ago.<\/p>\n

O artigo \u201cDevelopment of Narrow Spectrum ATP-competitive Kinase Inhibitors as Probes for BIKE and AAK1\u201d pode ser lido em: .<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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