{"id":144694,"date":"2018-06-24T19:18:30","date_gmt":"2018-06-24T22:18:30","guid":{"rendered":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=144694"},"modified":"2018-06-24T19:18:30","modified_gmt":"2018-06-24T22:18:30","slug":"identificadas-moleculas-de-rna-que-regulam-acao-de-hormonio-no-cancer-de-prostata","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2018\/identificadas-moleculas-de-rna-que-regulam-acao-de-hormonio-no-cancer-de-prostata\/144694","title":{"rendered":"Identificadas mol\u00e9culas de RNA que regulam a\u00e7\u00e3o de horm\u00f4nio no c\u00e2ncer de pr\u00f3stata"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo\u00a0 |\u00a0 Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Na maioria dos casos de c\u00e2ncer de pr\u00f3stata<\/em><\/strong>, o crescimento das c\u00e9lulas tumorais \u00e9 estimulado pela a\u00e7\u00e3o de horm\u00f4nios masculinos, ou andr\u00f3genos, como a testosterona e a diidrotestosterona (DHT). Para que isso ocorra, essas subst\u00e2ncias precisam se ligar a uma prote\u00edna conhecida como receptor de andr\u00f3geno, geralmente localizada no citoplasma das c\u00e9lulas da pr\u00f3stata. Ao se unirem, horm\u00f4nio e receptor migram para o n\u00facleo celular, onde podem ativar ou inibir uma s\u00e9rie de genes, criando um padr\u00e3o de express\u00e3o g\u00eanica favor\u00e1vel \u00e0 prolifera\u00e7\u00e3o tumoral.<\/p>\n

Um novo estudo publicado na revista\u00a0\u00a0identificou 600 novas mol\u00e9culas de RNA \u2013 do tipo que n\u00e3o codifica prote\u00edna \u2013 que aparentemente fazem uma regula\u00e7\u00e3o fina desse processo.<\/p>\n

\u201cEsse trabalho levanta a hip\u00f3tese de que alguns desses RNAs longos n\u00e3o codificadores sejam respons\u00e1veis por tornar o tumor de pr\u00f3stata mais agressivo. Se confirmada em futuros estudos, a descoberta abre um mundo de novas possibilidades\u201d, disse\u00a0, pesquisador do Instituto Butantan e coordenador da pesquisa\u00a0.<\/p>\n

Como explicou o cientista, apenas 2% do genoma humano produz as mol\u00e9culas de RNA mensageiro \u2013 aquelas que cont\u00eam informa\u00e7\u00f5es para a s\u00edntese de prote\u00ednas. Os outros 98%, que no passado foram considerados \u201cDNA lixo\u201d, produzem diferentes tipos de RNA n\u00e3o codificadores, que atuam modulando a express\u00e3o de genes vizinhos ou a a\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas por eles produzidas. Desse modo, por meio de uma regula\u00e7\u00e3o epigen\u00e9tica (que n\u00e3o altera o DNA em si, mas a forma como ele \u00e9 expresso) eles moldam o funcionamento do genoma.<\/p>\n

\u201cOs chamados RNAs longos n\u00e3o codificadores s\u00e3o potentes reguladores da express\u00e3o g\u00eanica, pois interagem com prote\u00ednas reguladoras e amplificam seu efeito. \u00c9 o que acreditamos que as mol\u00e9culas que identificamos estejam fazendo com o receptor de andr\u00f3geno nos tumores de pr\u00f3stata\u201d, explicou Verjovski-Almeida, que tamb\u00e9m \u00e9 professor no Instituto de Qu\u00edmica da Universidade de S\u00e3o Paulo (IQ-USP).<\/p>\n

A investiga\u00e7\u00e3o teve in\u00edcio com um sequenciamento em larga escala e bastante aprofundado (deep sequencing) de mol\u00e9culas expressas em uma linhagem de c\u00e2ncer de pr\u00f3stata. Esse tipo de an\u00e1lise permite sequenciar bilh\u00f5es de nucleot\u00eddeos ao mesmo tempo, aumentando a possibilidade de detectar mol\u00e9culas expressas em pequenas quantidades, que passariam despercebidas em estudos mais superficiais.<\/p>\n

\u201cQuanto mais profundamente sequenciamos um tecido, mais descobrimos mol\u00e9culas de RNA expressas especificamente naquele local, como costuma ser o caso dos RNAs longo n\u00e3o codificadores\u201d, disse Verjovski-Almeida.<\/p>\n

At\u00e9 ent\u00e3o, tinham sido descritos na literatura cient\u00edfica 3 mil diferentes RNAs longos n\u00e3o codificadores expressos em tumores de pr\u00f3stata. A an\u00e1lise feita pelo grupo do Butantan revelou outras 4 mil novas mol\u00e9culas do tipo ainda desconhecidas.<\/p>\n

Na sequ\u00eancia, os pesquisadores decidiram reanalisar dados brutos de estudos j\u00e1 publicados por outros grupos \u2013 que comparavam mol\u00e9culas expressas em tumores de pacientes com aquelas expressas em tecido sadio de pr\u00f3stata \u2013 \u00e0 luz desses novos achados.<\/p>\n

\u201cDe modo geral, esses estudos anteriores usavam o m\u00e9todo conhecido como\u00a0microarray, que permite sequenciar o tecido usando um painel de genes-alvo j\u00e1 conhecidos. Ou seja, os genes desconhecidos ou n\u00e3o inclu\u00eddos no painel simplesmente n\u00e3o aparecem nos resultados da an\u00e1lise mesmo quando est\u00e3o expressos no tecido\u201d, explicou o pesquisador.<\/p>\n

Ao analisar novamente os dados brutos das pesquisas publicadas, o grupo do Butantan notou que 65 RNAs longos n\u00e3o codificadores estavam mais expressos nos tumores de pr\u00f3stata do que no tecido sadio.<\/p>\n

\u201cOs trabalhos originais tinham identificado a maior express\u00e3o de apenas 40 dessas mol\u00e9culas. As demais passaram despercebidas por falta de uma refer\u00eancia completa dos RNAs longos n\u00e3o codificadores da pr\u00f3stata. E s\u00e3o genes possivelmente envolvidos no desenvolvimento da doen\u00e7a e que precisam ser melhor explorados\u201d, disse Verjovski-Almeida.<\/p>\n

Regulando a a\u00e7\u00e3o hormonal<\/p>\n

O passo seguinte foi avaliar se os RNAs longos n\u00e3o codificadores identificados eram capazes de interagir com o receptor de andr\u00f3geno. Para isso, os pesquisadores usaram uma t\u00e9cnica conhecida como imunoprecipita\u00e7\u00e3o de RNA (RIP, na sigla em ingl\u00eas).<\/p>\n

\u201cConseguimos detectar mais de 600 RNAs longos ligados ao receptor de andr\u00f3geno em tumores de pr\u00f3stata. S\u00e3o mol\u00e9culas que se associam ao complexo formado pelo horm\u00f4nio e seu receptor no n\u00facleo celular, possivelmente fazendo uma regula\u00e7\u00e3o fina do processo de ativa\u00e7\u00e3o e inibi\u00e7\u00e3o de genes\u201d, disse Verjovski-Almeida.<\/p>\n

Sabia-se que o receptor de andr\u00f3geno, ao migrar para o n\u00facleo, \u00e9 capaz de se ligar a mais de 10 mil locais diferentes do genoma. No entanto, ele n\u00e3o altera a express\u00e3o de 10 mil genes quando isso ocorre.<\/p>\n

\u201cPara determinar o que ser\u00e1 ativado e inibido \u00e9 preciso um programa adicional e acreditamos que alguns dos RNAs longos que identificamos desempenham esse papel\u201d, disse.<\/p>\n

Com aux\u00edlio de uma ferramenta de aprendizado de m\u00e1quinas (machine learning, que permite analisar uma grande quantidade de informa\u00e7\u00f5es por m\u00e9todos estat\u00edsticos, de modo a encontrar padr\u00f5es de repeti\u00e7\u00e3o que permitam fazer determina\u00e7\u00f5es ou predi\u00e7\u00f5es), o grupo observou que nos locais do genoma em que os genes tinham sua express\u00e3o alterada pelo receptor de andr\u00f3geno (seja ativa\u00e7\u00e3o ou inibi\u00e7\u00e3o) os RNAs longos n\u00e3o codificadores estavam presentes.<\/p>\n

A ferramenta permitiu identificar que naqueles locais tamb\u00e9m se concentravam certas histonas ativadoras da express\u00e3o \u2013 prote\u00ednas que modulam a organiza\u00e7\u00e3o espacial do DNA gen\u00f4mico no n\u00facleo e favorecem ou inibem a express\u00e3o dos genes. De modo geral, na presen\u00e7a dessas mol\u00e9culas reguladoras, os genes estavam mais ativos.<\/p>\n

\u201cSe a presen\u00e7a desses RNAs longos \u00e9 causa ou consequ\u00eancia da abund\u00e2ncia de certas histonas ativadoras e da altera\u00e7\u00e3o na express\u00e3o ainda n\u00e3o podemos afirmar, mas o fato \u00e9 que est\u00e3o marcando ambientes espec\u00edficos de genes que se ativam ou se inibem na presen\u00e7a do andr\u00f3geno. Com esses achados, montamos um painel de poss\u00edveis reguladores da a\u00e7\u00e3o do receptor no c\u00e2ncer de pr\u00f3stata\u201d, disse Verjovski-Almeida.<\/p>\n

Segundo o pesquisador, apenas um desses RNAs longos n\u00e3o codificadores j\u00e1 havia sido mostrado que se liga ao receptor de andr\u00f3geno e j\u00e1 foi associado em trabalhos anteriores ao aumento de agressividade tumoral.<\/p>\n

\u201c\u00c9 poss\u00edvel que outros desses 600 RNAs encontrados ligados ao receptor tamb\u00e9m estejam agindo por um mecanismo semelhante. Quando voc\u00ea encontra um RNA n\u00e3o codificador que regula um gene importante, pode tentar interferir na sua transcri\u00e7\u00e3o ou no processo de regula\u00e7\u00e3o. \u00c9 um mundo de possibilidades que se abre\u201d, disse.<\/p>\n

O artigo\u00a0Chromatin Landscape Distinguishes the Genomic Loci of Hundreds of Androgen-Receptor-Associated LincRNAs From the Loci of Non-associated LincRNAs, de Lucas F. daSilva, Felipe C. Beckedorff1, Ana C. Ayupe, Murilo S. Amaral, Vin\u00edcius Mesel, Alexandre Videira, Eduardo M. Reis, Jo\u00e3o C. Setubal, e Sergio Verjovski-Almeida, pode ser lido em:\u00a0.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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