{"id":145540,"date":"2018-07-06T00:09:08","date_gmt":"2018-07-06T03:09:08","guid":{"rendered":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=145540"},"modified":"2018-07-05T21:17:38","modified_gmt":"2018-07-06T00:17:38","slug":"estudo-avanca-compreensao-de-como-surgem-as-doencas-autoimunes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2018\/estudo-avanca-compreensao-de-como-surgem-as-doencas-autoimunes\/145540","title":{"rendered":"Estudo avan\u00e7a compreens\u00e3o de como surgem as doen\u00e7as autoimunes"},"content":{"rendered":"

Elton Alisson\u00a0\u00a0|\u00a0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 O sistema imunol\u00f3gico<\/em><\/strong> humano \u00e0s vezes falha em sua fun\u00e7\u00e3o de reconhecer tecidos e \u00f3rg\u00e3os como elementos pr\u00f3prios do corpo e passa a atac\u00e1-los como se fossem estranhos. Esse erro de identifica\u00e7\u00e3o \u00e9 denominado autoimunidade agressiva e desencadeia doen\u00e7as como a s\u00edndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS-1) e o diabetes mellitus do tipo 1. <\/p>\n

Nos \u00faltimos anos descobriu-se que dois genes, que atuam nas c\u00e9lulas da medula do timo (c\u00e9lulas mTEC), controlam a autoimunidade agressiva: o Fezf2 (sigla em ingl\u00eas de\u00a0forebrain-expressed zinc finger 2) e, principalmente, o Aire (sigla em ingl\u00eas de\u00a0autoimmune regulator).<\/p>\n

Um grupo de pesquisadores das faculdades de Medicina (FMRP) e de Odontologia de Ribeir\u00e3o Preto (FORP) da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) usou o sistema CRISPR\/Cas9 \u2013 uma ferramenta de edi\u00e7\u00e3o do DNA \u2013 para manipular o gene Aire e, dessa forma, entender melhor como ele atua no controle de doen\u00e7as autoimunes.<\/p>\n

O estudo, resultado de um\u00a0\u00a0apoiado pela FAPESP e do trabalho de mestrado de Cesar Augusto Speck-Hernandez feito na FMRP-USP, foi publicado na revista\u00a0Frontiers in Immunology.<\/p>\n

\u201cUsamos, pela primeira vez, o CRISPR\/Cas9 para \u2018anular\u2019 o Aire em c\u00e9lulas mTEC de camundongos cultivadas\u00a0in vitro\u00a0[fora do corpo dos animais] e estudar o efeito da perda de fun\u00e7\u00e3o desse gene\u201d, disse\u00a0, professor da FMRP e da FORP-USP e coordenador do projeto, \u00e0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n

Passos explica que as doen\u00e7as autoimunes s\u00e3o desencadeadas por autoanticorpos (que reagem contra o pr\u00f3prio corpo) ou pelos linf\u00f3citos T autoagressivos. Essas c\u00e9lulas, provenientes dos \u201ctim\u00f3citos\u201d, s\u00e3o \u201ceducadas\u201d na gl\u00e2ndula do timo (um \u00f3rg\u00e3o tor\u00e1cico, situado logo \u00e0 frente do cora\u00e7\u00e3o) para n\u00e3o atacar os elementos pr\u00f3prios do corpo.<\/p>\n

Quando essa educa\u00e7\u00e3o falha, o timo deixa escapar para o resto do corpo linf\u00f3citos T autoagressivos que podem agredir \u00f3rg\u00e3os, como a gl\u00e2ndula suprarrenal (causando a s\u00edndrome APS-1) ou o p\u00e2ncreas, onde destroem as c\u00e9lulas produtoras de insulina e provocam o surgimento do diabetes mellitus do tipo 1.<\/p>\n

Pesquisadores da \u00e1rea de imunologia sempre associaram a fun\u00e7\u00e3o do gene Aire com a elimina\u00e7\u00e3o dos tim\u00f3citos autoagressivos, pois os pacientes com a s\u00edndrome APS-1, por exemplo, apresentam muta\u00e7\u00f5es na sequ\u00eancia do DNA desse gene. Mas ainda n\u00e3o havia uma demonstra\u00e7\u00e3o cabal que validasse essa associa\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

\u201cDecidimos testar a hip\u00f3tese de que o gene Aire estaria envolvido na elimina\u00e7\u00e3o dos tim\u00f3citos autoagressivos ao controlar a ades\u00e3o f\u00edsica ou contato deles com as c\u00e9lulas mTEC. Sem o contato f\u00edsico com as c\u00e9lulas mTEC os tim\u00f3citos autoagressivos n\u00e3o s\u00e3o eliminados\u201d, disse Passos.<\/p>\n

Edi\u00e7\u00e3o do gene<\/p>\n

Os pesquisadores intu\u00edram que, se os pacientes com doen\u00e7as autoimunes apresentam muta\u00e7\u00f5es no Aire, o gene perderia a fun\u00e7\u00e3o de controlar a ades\u00e3o entre as c\u00e9lulas mTEC e os tim\u00f3citos autoagressivos.<\/p>\n

A fim de testar essa hip\u00f3tese, eles usaram o CRISPR\/Cas9 para romper o DNA do gene Aire de c\u00e9lulas mTEC de camundongos e provocar muta\u00e7\u00f5es nele, a fim de possibilitar a perda de sua fun\u00e7\u00e3o original.<\/p>\n

Para funcionar, um gene tem que estar \u00edntegro, ou seja, n\u00e3o pode ter muta\u00e7\u00f5es delet\u00e9rias. Quando o DNA dele \u00e9 rompido por meio do CRISPR\/Cas9, a c\u00e9lula dispara um sistema emergencial de \u201creparo\u201d para reunir novamente a dupla fita antes que ela morra. Como esse sistema de reparo n\u00e3o \u00e9 muito eficiente, a pr\u00f3pria c\u00e9lula gera erros na sequ\u00eancia do gene-alvo, que resultam em muta\u00e7\u00e3o, explicou Passos.<\/p>\n

\u201cO gene-alvo mutante geralmente perde a sua fun\u00e7\u00e3o original e isso ocasiona algum problema na c\u00e9lula mutante\u201d, disse.<\/p>\n

Os pesquisadores da USP observaram que as c\u00e9lulas mTEC Aire mutantes se mostraram menos capazes de aderir aos tim\u00f3citos quando comparadas com as c\u00e9lulas normais, chamadas Aire selvagens.<\/p>\n

Ao fazer o sequenciamento do transcriptoma, ou seja, do conjunto completo dos RNAs mensageiros (mRNAs, codificadores de prote\u00ednas) das c\u00e9lulas mTEC Aire mutantes e das selvagens, eles observaram que o gene Aire tamb\u00e9m controla mRNAs codificadores de prote\u00ednas envolvidas com a ades\u00e3o c\u00e9lula-c\u00e9lula.<\/p>\n

Em um estudo anterior, feito durante o trabalho de mestrado de\u00a0, sob orienta\u00e7\u00e3o de Passos, os pesquisadores demonstraram por meio de uma t\u00e9cnica de silenciamento g\u00eanico, chamada RNA interferente, que o gene Aire realmente controla a ades\u00e3o entre as c\u00e9lulas mTEC e os tim\u00f3citos.<\/p>\n

\u201cEssas novas constata\u00e7\u00f5es refor\u00e7am a tese de que o gene Aire est\u00e1 implicado na ades\u00e3o mTECs-tim\u00f3citos, que \u00e9 um processo essencial para elimina\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas autoagressivas e preven\u00e7\u00e3o das doen\u00e7as autoimunes\u201d, disse Passos, pesquisador associado ao Centro de Pesquisa em Doen\u00e7as Inflamat\u00f3rias (), um Centro de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o () financiado pela FAPESP.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o dele, a utiliza\u00e7\u00e3o da t\u00e9cnica CRISPR\/Cas9 abre perspectivas importantes de pesquisa no sentido de \u201ceditar\u201d o genoma das c\u00e9lulas mTEC de camundongos de laborat\u00f3rio de modo a \u201cmimetizar\u201d as muta\u00e7\u00f5es do gene Aire encontradas nos pacientes com doen\u00e7as autoimunes.<\/p>\n

\u201cIsso facilitar\u00e1 muito as pesquisas sobre o efeito das muta\u00e7\u00f5es patog\u00eanicas do gene Aire. Como os genomas do homem e do camundongo s\u00e3o muito parecidos em termos de sequ\u00eancias de DNA [mais de 80% de identidade], poderemos continuar a utilizar o CRISPR\/Cas9 nas c\u00e9lulas desse animal para estudar os mecanismos da autoimunidade agressiva que acontece em humanos e quem sabe, no futuro, tentar corrigi-los\u201d, disse Passos.<\/p>\n

O artigo\u00a0Aire disruption influences the medullary thymic epithelial cell transcriptome and interaction with thymocytes\u00a0(doi: 10.3389\/fimmu.2018.00964), de Cesar A. Speck-Hernandez e outros, pode ser lido na revista\u00a0Frontiers in Immunology\u00a0em\u00a0.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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