Peter Moon | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Pesquisadores brasileiros descobriram que um medicamento comumente prescrito para controlar o colesterol pode ser uma alternativa no tratamento da caquexia \u2013 s\u00edndrome caracterizada pela perda acelerada de massa corporal e de gordura associada a uma extrema debilita\u00e7\u00e3o f\u00edsica. Essa condi\u00e7\u00e3o \u00e9 comum entre portadores de doen\u00e7as cr\u00f4nicas como c\u00e2ncer, insufici\u00eancia card\u00edaca e Aids.<\/p>\n
O estudo, apoiado pela FAPESP, foi publicado na revista Scientific Reports, do grupo Nature.<\/p>\n
\u201cQueremos entender todo o processo de desenvolvimento da caquexia e explorar a atividade de f\u00e1rmacos que possam retard\u00e1-la”, disse Miguel Luiz Batista Junior, professor na Universidade de Mogi das Cruzes (UMC) e l\u00edder do estudo.<\/p>\n
Segundo Batista, pesquisas anteriores demonstraram que, em pacientes com caquexia, ocorre um processo de remodelamento do tecido adiposo conhecido como amorenamento (browning, em ingl\u00eas), que contribui sobremaneira para a perda acelerada de peso e de gordura. Por meio de experimentos com camundongos, pesquisadores do Laborat\u00f3rio de Biologia do Tecido Adiposo da UMC identificaram uma prote\u00edna-chave para esse processo e demonstraram que a atorvastatina \u00e9 capaz de atenu\u00e1-lo.<\/p>\n
A pesquisa contou com a colabora\u00e7\u00e3o de cientistas das universidades Federal de Minas Gerais e Estadual de Maring\u00e1 (PR) e das universidades de Massachusetts e de Boston, ambas nos Estados Unidos. Al\u00e9m da FAPESP, tamb\u00e9m financiaram o projeto o Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient\u00edfico e Tecnol\u00f3gico (CNPq) e o Instituto Serrapilheira.<\/p>\n
Como explicou Batista, os dois tipos mais importantes de tecido adiposo s\u00e3o o branco, cuja fun\u00e7\u00e3o \u00e9 acumular gordura quando existe excedente energ\u00e9tico dispon\u00edvel, e o marrom, que atua principalmente na regula\u00e7\u00e3o t\u00e9rmica do organismo por meio da produ\u00e7\u00e3o de calor.<\/p>\n
Por esse motivo, no inverno, \u00e9 importante consumir alimentos em maior quantidade ou com maior teor cal\u00f3rico, uma vez que as c\u00e9lulas adiposas marrons queimam gordura para dissipar calor e regular a temperatura corporal.<\/p>\n
Mas as c\u00e9lulas adiposas marrons n\u00e3o s\u00e3o as \u00fanicas capazes de queimar gordura na regula\u00e7\u00e3o t\u00e9rmica do organismo. Quando o frio \u00e9 muito intenso, pode entrar em a\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m um terceiro tipo de c\u00e9lula adiposa: as c\u00e9lulas bege. Isso ocorre por meio do amorenamento de c\u00e9lulas do tecido adiposo branco.<\/p>\n
Durante esse processo, as c\u00e9lulas alteram sua estrutura e fun\u00e7\u00e3o. Al\u00e9m de continuar armazenando excedente energ\u00e9tico, passam, prioritariamente, a queimar a gordura de modo a auxiliar na regula\u00e7\u00e3o t\u00e9rmica do organismo.<\/p>\n
\u201cEm pacientes com caquexia ocorre a transforma\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas adiposas brancas em c\u00e9lulas beges. Isso \u00e9 curioso, pois, em tese, n\u00e3o \u00e9 ben\u00e9fico ao organismo de um indiv\u00edduo debilitado diminuir suas reservas de gordura\u201d, disse Batista.<\/p>\n
O papel fisiol\u00f3gico e as consequ\u00eancias do processo de amorenamento induzido pela caquexia n\u00e3o eram conhecidos. \u201c\u00c9 a\u00ed que reside uma das duas grandes contribui\u00e7\u00f5es do nosso trabalho\u201d, disse Batista.<\/p>\n
Receptor TLR4<\/p>\n
O receptor TLR4 (do ingl\u00eas toll-like receptor 4) \u00e9 uma prote\u00edna que desempenha papel fundamental no reconhecimento de pat\u00f3genos e na ativa\u00e7\u00e3o da imunidade inata e da resposta inflamat\u00f3ria. Como a obesidade est\u00e1 associada a um quadro inflamat\u00f3rio sist\u00eamico, assim como a caquexia, os autores da pesquisa desconfiaram que o TLR4 poderia desempenhar algum papel no remodelamento do tecido adiposo.<\/p>\n
“O que fizemos foi tentar associar a a\u00e7\u00e3o do TLR4 \u00e0 caquexia\u201d, disse Batista. Um dos trabalhos envolveu um modelo com camundongos, no qual houve tanto a inibi\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica quanto a abla\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica de um receptor semelhante ao TLR4 humano.<\/p>\n
Em seguida, foi induzido c\u00e2ncer de pulm\u00e3o nos animais modificados geneticamente (sem TLR4) e tamb\u00e9m em um grupo controle com animais selvagens (com TLR4).<\/p>\n
“Observamos que, 28 dias ap\u00f3s a inocula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas no pulm\u00e3o, houve uma redu\u00e7\u00e3o de 12% no peso corporal dos camundongos com TLR4 [selvagens], um sinal cl\u00e1ssico de caquexia\u201d, disse Batista.<\/p>\n
Nos camundongos com a abla\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica do receptor, a caquexia foi menos grave. \u201cPercebemos que esses animais perderam menos peso e menos massa muscular e tiveram maior sobrevida, apesar de n\u00e3o ter sido registrada diferen\u00e7a no crescimento do tumor quando comparado ao grupo controle. Cabe ainda salientar que nenhuma met\u00e1stase pulmonar foi detectada entre os animais geneticamente modificados\u201d, disse.<\/p>\n
Ao examinarem as c\u00e9lulas adiposas, os pesquisadores observaram que nos camundongos do grupo controle (com TLR4) ocorreu o amorenamento do tecido, o que acelerou a perda de peso. Entretanto, nos animais que sofreram a abla\u00e7\u00e3o do receptor, foi observada uma redu\u00e7\u00e3o nesse processo.<\/p>\n
\u201cNos camundongos modificados, o tecido adiposo foi menos alterado. Ou seja, a aus\u00eancia do receptor bloqueou significativamente o efeito de amorenamento do tecido adiposo\u201d, disse o professor da UMC.<\/p>\n
Atorvastatina<\/p>\n
A atorvastatina \u00e9 uma droga de baixo custo e de uso comum para o controle do colesterol. Nos \u00faltimos anos, foram descritos efeitos anti-inflamat\u00f3rios da atorvastatina que incluem a regula\u00e7\u00e3o negativa da express\u00e3o do gene TLR4, que codifica a prote\u00edna de mesmo nome.<\/p>\n
Os autores do estudo decidiram, em um modelo pr\u00e9-cl\u00ednico, verificar se a atorvastatina poderia ter, em camundongos normais (com TLR4), efeito sobre o desenvolvimento da caquexia similar ao obtido nos animais em que foi feita a abla\u00e7\u00e3o daquele receptor.<\/p>\n
Foi induzido c\u00e2ncer de pulm\u00e3o em dois grupos de animais, ambos formados por camundongos sem altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica. No grupo n\u00e3o tratado com atorvastatina, o tumor se desenvolveu e apareceram sintomas de caquexia.<\/p>\n
J\u00e1 no grupo de animais que receberam atorvastatina, o resultado foi ainda melhor do que o observado entre os animais geneticamente modificados com a abla\u00e7\u00e3o de TLR4.<\/p>\n
\u201cO tratamento com atorvastatina se mostrou efetivo em prolongar a sobrevida dos camundongos, atenuar o remodelamento do tecido adiposo e reduzir o crescimento da massa tumoral (em 49,7%) em compara\u00e7\u00e3o a um grupo controle n\u00e3o tratado com a droga. A atorvastatina mostrou ter um efeito direto sobre a a\u00e7\u00e3o do receptor, o que inibiu o amorenamento do tecido adiposo e reduziu o crescimento da massa tumoral\u201d, disse Batista.<\/p>\n
\u201cNo que tange \u00e0s perspectivas de tratamento da caquexia, os resultados dos modelos gen\u00e9tico e pr\u00e9-cl\u00ednico s\u00e3o muito promissores. Esperamos que tais resultados incentivem pesquisadores a testar o uso cl\u00ednico de atorvastatina em portadores de c\u00e2ncer”, disse.<\/p>\n
Na grande maioria dos casos, a caquexia est\u00e1 associada aos \u00faltimos est\u00e1gios do desenvolvimento de diversas doen\u00e7as cr\u00f4nicas graves. Em 20% desses pacientes terminais, a caquexia est\u00e1 ligada diretamente \u00e0 evolu\u00e7\u00e3o para o \u00f3bito. Entre pacientes com c\u00e2ncer de p\u00e2ncreas, de pulm\u00e3o ou tumores gastrointestinais, a caquexia aparece em 60% a 80% dos casos.<\/p>\n
\u201cQuando a caquexia se estabelece, ela n\u00e3o \u00e9 revers\u00edvel. Em pacientes oncol\u00f3gicos, o desenvolvimento da caquexia geralmente indica que o caso se aproxima do final. Em decorr\u00eancia da extrema debilita\u00e7\u00e3o f\u00edsica do paciente caqu\u00e9tico, a equipe m\u00e9dica \u00e9 quase sempre obrigada a reduzir a medica\u00e7\u00e3o ou mesmo suspender a radioterapia ou a quimioterapia\u201d, disse Batista.<\/p>\n
\u201cA prioridade dos oncologistas n\u00e3o \u00e9 tratar a caquexia, mas atacar o tumor. Por\u00e9m, conhecer os motivos que levam ao desenvolvimento dessa grave s\u00edndrome metab\u00f3lica pode levar \u00e0 descoberta de drogas que, ao atenuar os efeitos da caquexia, permitam que ela n\u00e3o interfira tanto na continuidade do tratamento oncol\u00f3gico\u201d, disse.<\/p>\n
O artigo Toll-Like Receptor-4 Disruption Suppresses Adipose Tissue Remodeling and Increases Survival in Cancer Cachexia Syndrome (doi: 10.1038\/s41598-018-36626-3), de Felipe Henriques, Magno A. Lopes, Felipe O. Franco, Pamela Knobl, Kaltinaitis B. Santos, Luana L. Bueno, Victor A. Correa, Alexander H. Bedard, Adilson Guilherme, Alexander Birbrair, Sidney B. Peres, Stephen R. Farmer e Miguel L. Batista Jr., pode ser lido em: www.nature.com\/articles\/s41598-018-36626-3.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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