{"id":52734,"date":"2014-03-06T10:33:12","date_gmt":"2014-03-06T13:33:12","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=52734"},"modified":"2014-03-06T10:33:12","modified_gmt":"2014-03-06T13:33:12","slug":"mutacoes-geneticas-aumentam-o-risco-de-tuberculose","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2014\/mutacoes-geneticas-aumentam-o-risco-de-tuberculose\/52734","title":{"rendered":"Muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas aumentam o risco de tuberculose"},"content":{"rendered":"

Por Karina Toledo Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Em parceria com um grupo do Hospital Necker, de Paris, pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) investigam como nove diferentes muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas podem impedir o sistema imunol\u00f3gico de combater adequadamente infec\u00e7\u00f5es causadas por micobact\u00e9rias, entre elas a tuberculose e a hansen\u00edase<\/strong><\/em>.<\/p>\n

Embora por caminhos diferentes, os defeitos gen\u00e9ticos estudados levam ao mau funcionamento do chamado sistema NADPH oxidase (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase) \u2013 respons\u00e1vel em algumas c\u00e9lulas de defesa pela produ\u00e7\u00e3o das esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio essenciais no combate a esse tipo de pat\u00f3geno.<\/p>\n

De acordo com os pesquisadores, a descoberta abre caminho para novos tratamentos. \u201cJ\u00e1 existem medicamentos capazes de ativar o sistema NADPH oxidase e estimular o sistema imunol\u00f3gico a combater esse tipo de infec\u00e7\u00e3o. Com base nas novas evid\u00eancias, podemos pensar em iniciar testes cl\u00ednicos com essas drogas\u201d, afirmou Antonio Condino Neto, professor do Departamento de Imunologia do Instituto de Ci\u00eancias Biom\u00e9dicas da USP e coordenador do\u00a0\u00a0pela FAPESP.<\/p>\n

A parceria com a Fran\u00e7a \u2013 realizada no \u00e2mbito de um\u00a0\u00a0de coopera\u00e7\u00e3o entre a FAPESP e o Institut National de la Sant\u00e9 et de la Recherche M\u00e9dicale (Inserm) \u2013 come\u00e7ou quando o grupo liderado pelo franc\u00eas Jean-Laurent Casanova descobriu em duas fam\u00edlias de portadores de uma forma at\u00edpica de tuberculose uma muta\u00e7\u00e3o no gene\u00a0CYBB, respons\u00e1vel por codificar uma prote\u00edna chamada gp91phox.<\/p>\n

O grupo de Casanova j\u00e1 havia descoberto outras sete muta\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 suscetibilidade gen\u00e9tica a infec\u00e7\u00f5es causadas por micobact\u00e9rias. No entanto, nenhuma delas foi encontrada nas duas fam\u00edlias estudadas. Ao fazer nesses pacientes o sequenciamento completo do exoma \u2013 parte do genoma que cont\u00e9m informa\u00e7\u00f5es para a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas \u2013, os cientistas descobriram o defeito no gene\u00a0CYBB.<\/p>\n

\u201cAt\u00e9 aquele momento, a literatura cient\u00edfica associava muta\u00e7\u00f5es no gene\u00a0CYBB\u00a0apenas ao desenvolvimento da doen\u00e7a granulomatosa cr\u00f4nica (DGC), um tipo de imunodefici\u00eancia prim\u00e1ria que nosso grupo da USP vem estudando h\u00e1 muitos anos. Casanova ficou intrigado para descobrir como a muta\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica da DGC poderia causar essa forma at\u00edpica de tuberculose e ent\u00e3o nos convidou para fazer parte da equipe\u201d, contou Condino Neto.<\/p>\n

Durante o doutorado de Carolina Prando, realizado sob a orienta\u00e7\u00e3o de Condino Neto na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), o grupo mostrou que a muta\u00e7\u00e3o no gene\u00a0CYBB, no caso dessas duas fam\u00edlias, prejudicava o funcionamento do sistema NADPH oxidase nos macr\u00f3fagos.<\/p>\n

\u201cO defeito gen\u00e9tico desestabilizou a prote\u00edna gp91phox e, dessa forma, o sistema NADPH oxidase \u2013 respons\u00e1vel pela atividade microbicida dentro dos macr\u00f3fagos \u2013 n\u00e3o funcionava. Nesse caso, o macr\u00f3fago at\u00e9 consegue fagocitar a bact\u00e9ria, mas n\u00e3o consegue mat\u00e1-la por ser incapaz de produzir as esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio\u201d, explicou Condino Neto.<\/p>\n

Os resultados do estudo foram divulgados em\u00a0\u00a0publicado em 2011 na revista\u00a0Nature Immunology. \u201cConseguimos mostrar que defeitos no gene\u00a0CYBB, dependendo do tipo de muta\u00e7\u00e3o, podem resultar tanto em doen\u00e7a granulomatosa cr\u00f4nica como em suscetibilidade gen\u00e9tica a micobact\u00e9rias\u201d, disse Condino Neto.<\/p>\n

A diferen\u00e7a, explicou o pesquisador, \u00e9 que em vez de afetar somente os macr\u00f3fagos, a DGC afeta a capacidade microbicida de todos os leuc\u00f3citos, causando uma imunodefici\u00eancia muito mais severa.<\/p>\n

Elo encontrado<\/p>\n

Durante o\u00a0\u00a0de Walmir Cutrim Arag\u00e3o Filho\u00a0e de\u00a0\u00a0\u2013 ambos orientandos de Condino Neto e bolsistas da FAPESP \u2013, o grupo investigou mais profundamente o papel das esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio na defesa contra a tuberculose e outras infec\u00e7\u00f5es micobacterianas.<\/p>\n

Para o sistema NADPH oxidase das c\u00e9lulas de defesa funcionar corretamente, explicou Condino Neto, s\u00e3o necess\u00e1rias cinco prote\u00ednas trabalhando em sinergia \u2013 duas na membrana e tr\u00eas no citoplasma. Quando uma delas sofre muta\u00e7\u00e3o, acontece a falha funcional do sistema e a produ\u00e7\u00e3o das esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio \u00e9 interrompida.<\/p>\n

A muta\u00e7\u00e3o no gene\u00a0CYBB, no entanto, \u00e9 a \u00fanica das nove descobertas por Casanova que afeta diretamente uma prote\u00edna do sistema NADPH oxidase. \u201cDurante o doutorado de Arag\u00e3o Filho mostramos que as outras muta\u00e7\u00f5es que afetam os receptores da citocina interferon gamma (IFN?) tamb\u00e9m interferem no funcionamento do sistema NADPH oxidase. Nesse caso, o defeito na libera\u00e7\u00e3o de esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio \u00e9 acentuado. At\u00e9 ent\u00e3o, n\u00e3o se sabia qual era o elo entre todas essas muta\u00e7\u00f5es\u201d, disse Condino Neto.<\/p>\n

Os resultados da pesquisa foram divulgados em\u00a0\u00a0publicado no\u00a0Scandinavian Journal of Immunology.<\/p>\n

Agora no p\u00f3s-doutorado, Oliveira J\u00fanior investiga com\u00a0\u00a0da FAPESP os mecanismos funcionais de uma muta\u00e7\u00e3o no gene GATA2, tamb\u00e9m causadora de suscetibilidade a infec\u00e7\u00f5es por micobact\u00e9rias. Os resultados devem ser publicados em breve.<\/p>\n

Novas terapias<\/p>\n

Com base nas evid\u00eancias sobre o papel fundamental do sistema NADPH oxidase no combate a micobact\u00e9rias, Condino Neto defende o uso de subst\u00e2ncias como a citocina IFN? \u2013 que j\u00e1 \u00e9 um medicamento de uso comercial \u2013 no tratamento da tuberculose, hip\u00f3tese a ser testada em futuros estudos cl\u00ednicos.<\/p>\n

\u201cNa minha vis\u00e3o de imunologista, penso que o caminho para tratar essa doen\u00e7a n\u00e3o \u00e9 desenvolver antibi\u00f3ticos cada vez mais fortes e sim novos medicamentos capazes de estimular o sistema imunol\u00f3gico para torn\u00e1-lo capaz de matar as micobact\u00e9rias\u201d, avaliou o pesquisador.<\/p>\n

O estudo\u00a0\u00a0foi realizado, com apoio da FAPESP,\u00a0entre abril de 2011\u00a0e mar\u00e7o de 2013.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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