{"id":53990,"date":"2014-04-14T14:17:22","date_gmt":"2014-04-14T17:17:22","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=53990"},"modified":"2014-04-14T14:17:22","modified_gmt":"2014-04-14T17:17:22","slug":"identificados-genes-relacionados-a-suscetibilidade-a-artrite","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2014\/identificados-genes-relacionados-a-suscetibilidade-a-artrite\/53990","title":{"rendered":"Identificados genes relacionados \u00e0 suscetibilidade \u00e0 artrite"},"content":{"rendered":"

Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Em experimentos com camundongos, pesquisadores do Instituto Butantan identificaram um conjunto de genes envolvidos na suscetibilidade \u00e0 artrite reumatoide<\/strong><\/em> \u2013 doen\u00e7a inflamat\u00f3ria cr\u00f4nica e autoimune que afeta principalmente as articula\u00e7\u00f5es.<\/p>\n

Os achados foram divulgados em\u00a0\u00a0publicado em fevereiro na revista\u00a0PLoS One. Se validados em humanos, podem abrir caminho para o desenvolvimento de terapias e de testes que permitam prever a evolu\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cA identifica\u00e7\u00e3o de genes-alvo oferece v\u00e1rias op\u00e7\u00f5es de a\u00e7\u00e3o. Podemos tentar regular seu funcionamento com medicamentos ou por meio de t\u00e9cnicas de gen\u00e9tica molecular, reduzindo assim a severidade da artrite. Os genes tamb\u00e9m podem servir de marcadores de progn\u00f3stico, orientando o tratamento\u201d, afirmou Marcelo De Franco, pesquisador do Butantan e coordenador do projeto \u201c\u201d, apoiado pela FAPESP.<\/p>\n

Em indiv\u00edduos geneticamente predispostos a desenvolver artrite reumatoide, o pr\u00f3prio sistema imunol\u00f3gico ataca as membranas sinoviais \u2013 fina camada de tecido conjuntivo que reveste diversas articula\u00e7\u00f5es (m\u00e3os, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, p\u00e9s, ombros, coluna cervical) e \u00f3rg\u00e3os como pulm\u00f5es, cora\u00e7\u00e3o e rins.<\/p>\n

\u201cNingu\u00e9m sabe ao certo como o processo de artrite \u00e9 desencadeado, mas sabemos que h\u00e1 pessoas mais suscet\u00edveis. Os fatores gen\u00e9ticos que conferem essa predisposi\u00e7\u00e3o foi o que tentamos descobrir com esse modelo experimental\u201d, explicou De Franco.<\/p>\n

O experimento foi feito com duas linhagens de camundongos que v\u00eam sendo selecionadas h\u00e1 cerca de 20 anos no Butantan \u2013 uma para desenvolver baixa resposta inflamat\u00f3ria e ser menos suscet\u00edvel \u00e0 artrite (AIRmin) e outra para ter uma resposta inflamat\u00f3ria exacerbada e maior suscetibilidade \u00e0 doen\u00e7a (AIRmax), explicou De Franco.<\/p>\n

\u201cUsamos m\u00e9todos tradicionais de sele\u00e7\u00e3o animal, os mesmos aplicados em gado de corte, por exemplo. S\u00e3o feitos cruzamentos e, a cada gera\u00e7\u00e3o, s\u00e3o escolhidos os animais com maior e com menor capacidade inflamat\u00f3ria. No final, obtivemos dois grupos com todos os genes respons\u00e1veis pelos fen\u00f3tipos de alta ou baixa inflama\u00e7\u00e3o em homozigose, por\u00e9m com fundo gen\u00e9tico heterog\u00eaneo (como o da popula\u00e7\u00e3o humana). O modelo, portanto, oferece vantagens em rela\u00e7\u00e3o a linhagens de camundongos isog\u00eanicos, que s\u00e3o todos clones\u201d, disse.<\/p>\n

Ao longo das duas \u00faltimas d\u00e9cadas, diversos projetos apoiados pela FAPESP contribu\u00edram para o desenvolvimento das linhagens de camundongos AIRmax e AIRmin, entre eles o Projeto Tem\u00e1tico \u201c\u201d, coordenado por Olga Celia Martinez Ibanez.<\/p>\n

Mapeamento<\/p>\n

Para fazer o mapeamento das regi\u00f5es gen\u00f4micas relacionadas \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o, os pesquisadores promoveram o cruzamento entre os animais das duas linhagens. Em seguida, os camundongos da primeira gera\u00e7\u00e3o filial (F1) foram cruzados entre si, dando origem a 290 camundongos da segunda gera\u00e7\u00e3o filial (F2).<\/p>\n

\u201cOs marcadores gen\u00e9ticos relacionados \u00e0 resposta inflamat\u00f3ria e \u00e0 suscetibilidade\u00a0a artrite j\u00e1 estavam descritos na literatura cient\u00edfica, mas quer\u00edamos comprovar que eles estavam de fato associados ao fen\u00f3tipo de maior inflama\u00e7\u00e3o. Para isso, misturamos os animais e voltamos \u00e0 condi\u00e7\u00e3o inicial do processo seletivo. Fomos ent\u00e3o investigar se os animais da gera\u00e7\u00e3o F2 que tinham maior resposta inflamat\u00f3ria apresentavam os marcadores gen\u00e9ticos esperados\u201d, contou De Franco.<\/p>\n

Os marcadores gen\u00e9ticos, explicou o pesquisador, podem ser um gene ou uma sequ\u00eancia do genoma que possui varia\u00e7\u00f5es em uma popula\u00e7\u00e3o e que tem localiza\u00e7\u00e3o cromoss\u00f4mica conhecida. Um exemplo s\u00e3o os genes que definem o tipo sangu\u00edneo.<\/p>\n

\u201cN\u00f3s usamos sequ\u00eancias gen\u00f4micas de polimorfismo \u00fanico (SNP, na sigla em ingl\u00eas), ou seja, sequ\u00eancias que apresentavam uma varia\u00e7\u00e3o numa \u00fanica base de DNA. Foram utilizados 1.500 marcadores, como num teste de paternidade. Esse marcador tem um polimorfismo espec\u00edfico que pode ser do pai \u2013 de alta inflama\u00e7\u00e3o, por exemplo \u2013 ou da m\u00e3e \u2013 de baixa inflama\u00e7\u00e3o. Isso permite identificar regi\u00f5es cromoss\u00f4micas relacionadas com a inflama\u00e7\u00e3o e com o desenvolvimento de artrite\u201d, explicou De Franco.<\/p>\n

Para induzir o processo inflamat\u00f3rio nos camundongos, foi injetada na regi\u00e3o dorsal dos animais uma suspens\u00e3o de micropart\u00edculas de poliacrilamida \u2013 um tipo de pol\u00edmero. Ap\u00f3s um per\u00edodo de 24 horas, uma outra inje\u00e7\u00e3o com solu\u00e7\u00e3o salina era aplicada na mesma regi\u00e3o e o infiltrado inflamat\u00f3rio era coletado para contagem do n\u00famero de c\u00e9lulas de defesa, em sua maioria neutr\u00f3filos.<\/p>\n

\u201cPara induzir a artrite, injetamos um \u00f3leo mineral chamado pristane no perit\u00f4nio dos animais. Cerca de 90 dias depois eles desenvolviam a patologia, que era medida pelo incha\u00e7o das patas, pela quantifica\u00e7\u00e3o de autoanticorpos, citocinas inflamat\u00f3rias e pela histologia da pata. Os camundongos suscet\u00edveis tinham a pata inchada, autoanticorpos e alta express\u00e3o de citocinas inflamat\u00f3rias, enquanto os resistentes, n\u00e3o\u201d, contou De Franco.<\/p>\n

Depois de mapear as regi\u00f5es cromoss\u00f4micas relacionadas \u00e0 suscetibilidade ou resist\u00eancia \u00e0 artrite, os pesquisadores voltaram \u00e0s linhagens iniciais \u2013 AIRmin e AIRmax \u2013 para an\u00e1lise de express\u00e3o g\u00eanica nesses locais.<\/p>\n

\u201cBuscamos, nessas regi\u00f5es cromoss\u00f4micas, genes com a express\u00e3o diferenciada nas duas linhagens. Encontramos alguns candidatos e, em seguida, realizamos experimentos para modificar a express\u00e3o desses genes e verificar se, com isso, o fen\u00f3tipo seria alterado\u201d, explicou De Franco.<\/p>\n

Entre os genes candidatos foram encontrados: o\u00a0Slc11a1, no cromossomo 1; o\u00a0Pycard, no cromossomo 7; e o conjunto\u00a0Cxcl1, Cxcl9, Cxcl5 e Cxcl13, no cromossomo 5.<\/p>\n

\u201cO\u00a0Slc11a1\u00a0\u00e9 um dos genes de maior efeito, pois regula a a\u00e7\u00e3o dos macr\u00f3fagos \u2013 c\u00e9lulas muito importantes na modula\u00e7\u00e3o da resposta inflamat\u00f3ria. Dessa forma, ele acaba regulando a express\u00e3o de uma s\u00e9rie de outros genes relacionados com inflama\u00e7\u00e3o. Quando a express\u00e3o desse gene foi modificada, n\u00e3o apenas houve altera\u00e7\u00e3o no fen\u00f3tipo como tamb\u00e9m mudou a express\u00e3o de outros genes relacionados com artrite e com inflama\u00e7\u00e3o\u201d, contou De Franco.<\/p>\n

Para modificar a express\u00e3o dos genes candidatos, os pesquisadores usaram uma t\u00e9cnica conhecida como \u201cfalso nocaute\u201d. Camundongos com o gene defeituoso eram acasalados entre si para torn\u00e1-los homozigotos, explicou De Franco.<\/p>\n

\u201cAssim, obtivemos camundongos da linhagem de alta inflama\u00e7\u00e3o AIRmax com o gene\u00a0Slc11a1\u00a0defeituoso e outra linhagem de AIRmax portando o gene normal. Fizemos o mesmo para os animais de fraca inflama\u00e7\u00e3o, os AIRmin. O cruzamento era assistido por genotipagem, pois, antes de acasalar, n\u00f3s identific\u00e1vamos se o gene era normal ou defeituoso por m\u00e9todos de biologia molecular, por exemplo, a rea\u00e7\u00e3o de polimeriza\u00e7\u00e3o em cadeia (PCR)\u201d, disse De Franco.<\/p>\n

De acordo com o pesquisador, embora humanos e camundongos tenham n\u00fameros de cromossomos diferentes, j\u00e1 s\u00e3o conhecidas as regi\u00f5es cromoss\u00f4micas de cada esp\u00e9cie em que \u00e9 poss\u00edvel fazer um paralelo.<\/p>\n

\u201cO pr\u00f3ximo passo \u00e9 investigar melhor a intera\u00e7\u00e3o entre esses genes, descobrir exatamente como eles regulam a resposta inflamat\u00f3ria e come\u00e7ar a validar os achados em modelos humanos\u201d, disse De Franco.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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