{"id":58422,"date":"2014-08-15T13:46:07","date_gmt":"2014-08-15T16:46:07","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=58422"},"modified":"2014-08-15T13:46:07","modified_gmt":"2014-08-15T16:46:07","slug":"descoberta-abre-caminho-para-nova-geracao-de-quimioterapicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2014\/descoberta-abre-caminho-para-nova-geracao-de-quimioterapicos\/58422","title":{"rendered":"Descoberta abre caminho para nova gera\u00e7\u00e3o de quimioter\u00e1picos"},"content":{"rendered":"

Por Karina Toledo Ag\u00eancia FAPESP \u2013 um novo mecanismo de inibi\u00e7\u00e3o do proteassomo \u2013 complexo proteico considerado um alvo terap\u00eautico contra o c\u00e2ncer<\/strong><\/em> \u2013 \u00e9 o tema de um artigo publicado na revista Chemistry & Biology. A primeira autora do trabalho \u00e9 a brasileira Daniela Trivella, pesquisadora do Laborat\u00f3rio Nacional de Bioci\u00eancias do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio\/CNPEM).<\/p>\n

Os resultados do estudo, feito com apoio da FAPESP e parceria de pesquisadores da University of California em San Diego, nos Estados Unidos, e da Technische Universit\u00e4t M\u00fcnchen, na Alemanha, abrem caminho para o desenvolvimento de uma nova gera\u00e7\u00e3o de drogas quimioter\u00e1picas mais eficiente e menos t\u00f3xica.<\/p>\n

\u201cJ\u00e1 desenhamos uma s\u00e9rie de mol\u00e9culas com base nesse novo mecanismo identificado. Pretendemos agora sintetiz\u00e1-las em parceria com a pesquisadora Marjorie Bruder, tamb\u00e9m do CNPEM, e testar sua pot\u00eancia. O objetivo \u00e9 otimizar o efeito de inibi\u00e7\u00e3o do proteassomo, tornar o composto ainda mais seletivo para as c\u00e9lulas tumorais e driblar os problemas de resist\u00eancia observado nas drogas dispon\u00edveis no mercado\u201d, contou Trivella.<\/p>\n

Pertencente a uma classe de enzimas conhecidas como proteases, o proteassomo \u00e9 um complexo proteico respons\u00e1vel por diversas fun\u00e7\u00f5es importantes no interior das c\u00e9lulas, como a elimina\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas danificadas ou n\u00e3o funcionais e a regula\u00e7\u00e3o de processos de apoptose (morte programada), divis\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o celular.<\/p>\n

Desde a aprova\u00e7\u00e3o do f\u00e1rmaco bortezomib, em 2003, ficou demonstrado que mol\u00e9culas capazes de inibir a atividade do proteassomo matam as c\u00e9lulas tumorais com grande efici\u00eancia e t\u00eam efeito menor sobre as c\u00e9lulas sadias.<\/p>\n

\u201cAs c\u00e9lulas do c\u00e2ncer s\u00e3o mais dependentes do proteassomo que as demais, pois seu metabolismo \u00e9 acelerado, sua taxa de divis\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o \u00e9 alta e, por isso, vivem sob um estado cr\u00f4nico de estresse oxidativo e proteico. Acabam sintetizando prote\u00ednas em excesso, muito rapidamente e com baixa qualidade. O proteassomo \u00e9 o grande lixeiro que tenta limpar a bagun\u00e7a na c\u00e9lula tumoral\u201d, contou Trivella.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, acrescentou a pesquisadora, sabe-se que, ao inibir o proteassomo, \u00e9 poss\u00edvel aumentar as taxas de apoptose e reduzir as de divis\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o celular, que est\u00e3o alteradas no tumor.<\/p>\n

Embora o bortezomib venha sendo usado com sucesso desde ent\u00e3o, principalmente no tratamento de mieloma m\u00faltiplo (c\u00e2ncer na medula \u00f3ssea), a droga apresenta efeitos colaterais importantes \u2013 dentre os quais se destaca a neuropatia perif\u00e9rica, caracterizada por formigamento, dor ou perda de sensibilidade nos bra\u00e7os e pernas.<\/p>\n

De acordo com Trivella, isso ocorre porque o quimioter\u00e1pico inibe n\u00e3o apenas o funcionamento do proteassomo como tamb\u00e9m de outras proteases importantes para o organismo.<\/p>\n

Em 2012, foi aprovado o f\u00e1rmaco carfilzomib inspirado em uma mol\u00e9cula natural chamada epoxomicina. Apesar de mais seletivo e eficaz contra o c\u00e2ncer, o medicamento inibe o proteassomo de forma irrevers\u00edvel tanto nas c\u00e9lulas tumorais como nas sadias \u2013 o que prejudica seu uso prolongado em raz\u00e3o da alta toxicidade.<\/p>\n

Com o tempo, contou Trivella, verificou-se que certas muta\u00e7\u00f5es no proteassomo e mecanismos bioqu\u00edmicos alternativos conferiram ao tumor resist\u00eancia \u00e0s drogas dispon\u00edveis no mercado. Al\u00e9m disso, essa primeira gera\u00e7\u00e3o de inibidores n\u00e3o apresenta muito efeito no tratamento de tumores s\u00f3lidos, o que limita sua aplica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Em busca de alternativas<\/p>\n

Tamb\u00e9m em 2012, pesquisadores norte-americanos e brasileiros isolaram em cianobact\u00e9rias oriundas do Caribe uma mol\u00e9cula natural nomeada carmaficina, que possui o mesmo grupo reativo (por\u00e7\u00e3o da mol\u00e9cula que interage com o proteassomo) do carfilzomib, conhecido como epoxicetona.<\/p>\n

\u201cEpoxicetonas s\u00e3o inibidores muito potentes e seletivos do proteassomo por interagirem com esta enzima em duas etapas reacionais, sendo a primeira uma fase revers\u00edvel e a segunda, irrevers\u00edvel\u201d, explicou Trivella.<\/p>\n

Mas, al\u00e9m de inibir o proteassomo de forma irrevers\u00edvel, o composto apresentava certos problemas de instabilidade qu\u00edmica. Com o objetivo de otimizar seu efeito e encontrar novos grupos reativos, pesquisadores do Scripps Institution of Oceanography, da University of California em San Diego, desenvolveram uma s\u00e9rie de an\u00e1logos sint\u00e9ticos com pequenas modifica\u00e7\u00f5es estruturais.<\/p>\n

Esses compostos foram testados por Trivella durante est\u00e1gio realizado na Calif\u00f3rnia em seu p\u00f3s-doutorado, quando ainda estava vinculada ao Instituto de Qu\u00edmica da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).<\/p>\n

\u201cMinha miss\u00e3o era comparar a pot\u00eancia dos diversos compostos e, caso encontr\u00e1ssemos algo interessante, partir\u00edamos para estudos mais aprofundados. Para isso, foram realizadas curvas concentra\u00e7\u00e3o resposta, nas quais se verifica a concentra\u00e7\u00e3o da droga necess\u00e1ria para causar a inativa\u00e7\u00e3o de 50% do proteassomo (IC50) ou, em experimentos paralelos, a morte de 50% das c\u00e9lulas tumorais em cultura\u201d, contou a pesquisadora.<\/p>\n

Uma das mol\u00e9culas testadas tinha como grupo reativo uma enona e congregava caracter\u00edsticas da carmaficina e de outra mol\u00e9cula natural denominada siringolina, isolada a partir de pat\u00f3geno de plantas.<\/p>\n

\u201cA siringolina j\u00e1 havia sido reportada como inibidora irrevers\u00edvel do proteassomo em uma \u00fanica etapa reacional, com IC50 na ordem de micromolar \u2013 o que n\u00e3o \u00e9 muito potente. Quer\u00edamos verificar os efeitos da combina\u00e7\u00e3o do esqueleto qu\u00edmico da carmaficina com grupos reativos mais similares ao da siringolina. Imagin\u00e1vamos que essa nova mol\u00e9cula com grupo reativo enona teria efeito parecido, mas foi 10 vezes mais potente que a siringolina\u201d, disse Trivella.<\/p>\n

Ao investigar os mecanismos reacionais da nova mol\u00e9cula \u2013 denominada carmaficina-siringolina enona \u2013, a pesquisadora verificou que, ao contr\u00e1rio da siringolina e assim como a epoxicetona, a enona interage com o proteassomo em duas etapas, sendo que a segunda rea\u00e7\u00e3o \u00e9 do tipo irrevers\u00edvel.<\/p>\n

No entanto, Trivella observou que, no caso da enona, a segunda rea\u00e7\u00e3o ocorre de forma mais lenta, aumentando a dura\u00e7\u00e3o da fase revers\u00edvel da inibi\u00e7\u00e3o da carmaficina-siringolina enona.<\/p>\n

\u201cComo a inativa\u00e7\u00e3o irrevers\u00edvel do proteassomo tem efeitos t\u00f3xicos, a maior janela de reversibilidade observada para a carmaficina-siringolina enona potencialmente reduzir\u00e1 a toxicidade desta nova classe de inibidores do proteassomo\u201d, disse Trivella. \u201cO composto apresentaria, assim, um equil\u00edbrio entre seletividade e pot\u00eancia.\u201d<\/p>\n

Os testes de toxicidade ainda est\u00e3o em andamento, segundo Trivella. Paralelamente, foram feitos estudos com aux\u00edlio de t\u00e9cnicas de cristalografia (que consiste em formar um cristal a partir de solu\u00e7\u00f5es concentradas da enzima de interesse purificada e ent\u00e3o estud\u00e1-lo por difra\u00e7\u00e3o de raio X) para desvendar exatamente como ocorre a intera\u00e7\u00e3o entre o alvo enzim\u00e1tico e o inibidor carmaficina-siringolina enona.<\/p>\n

\u201cDescobrimos que ocorre uma rea\u00e7\u00e3o qu\u00edmica chamada hidroamina\u00e7\u00e3o, nunca antes observada em condi\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas. Esse tipo de rea\u00e7\u00e3o \u00e9 muito usado por qu\u00edmicos sint\u00e9ticos no preparo de subst\u00e2ncias, mas, normalmente, s\u00e3o necess\u00e1rias condi\u00e7\u00f5es muito espec\u00edficas de temperatura, pH e uso de catalisadores para que ocorra. Como mecanismo de inibi\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica nunca havia sido reportado\u201d, disse Trivella.<\/p>\n

Inspirado por esse novo mecanismo de inibi\u00e7\u00e3o do proteassomo, o grupo do LNBio planeja sintetizar e testar uma nova s\u00e9rie de an\u00e1logos da carmaficina-siringolina enona para verificar efeitos sobre a janela terap\u00eautica (morte preferencial de c\u00e9lulas tumorais em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s c\u00e9lulas sadias) e avaliar se s\u00e3o capazes de reagir tamb\u00e9m com proteassomos resistentes aos inibidores tradicionais.<\/p>\n

Outra meta de Trivella \u00e9 buscar na biodiversidade brasileira compostos naturais que possam servir de inspira\u00e7\u00e3o para o desenho de outras classes de inibidores do proteassomo.<\/p>\n

\u201cPrecisamos de um pouco de inspira\u00e7\u00e3o da natureza para ampliar as op\u00e7\u00f5es de grupos reativos e de estrutura de mol\u00e9culas. Analisando a diversidade qu\u00edmica dispon\u00edvel em nossa biodiversidade, aumentaremos nossas chances de encontrar alternativas ainda mais inovadoras para otimizar propriedades como pot\u00eancia, seletividade e farmacocin\u00e9tica\u201d, afirmou.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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