{"id":77520,"date":"2015-11-13T18:24:46","date_gmt":"2015-11-13T20:24:46","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=77520"},"modified":"2015-11-13T18:24:46","modified_gmt":"2015-11-13T20:24:46","slug":"identificado-gene-alvo-para-terapias-contra-distrofia-muscular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2015\/identificado-gene-alvo-para-terapias-contra-distrofia-muscular\/77520","title":{"rendered":"Identificado gene-alvo para terapias contra distrofia muscular"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Pesquisadores do Instituto de Bioci\u00eancias da Universidade de S\u00e3o Paulo (IB-USP) identificaram um gene \u2013 conhecido como Jagged1 \u2013 que poder\u00e1 ser alvo para o desenvolvimento de novas terapias contra a distrofia muscular<\/strong><\/em> de Duchenne, doen\u00e7a heredit\u00e1ria que causa a progressiva degenera\u00e7\u00e3o dos m\u00fasculos.<\/p>\n

A pesquisa foi realizada no \u00e2mbito do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e C\u00e9lulas-tronco (), um dos Centros de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o () apoiados pela FAPESP. O com os resultados foi\u00a0publicado\u00a0ontem (12\/11) na revista Cell. No mesmo dia, o site da revista Nature publicou sobre o assunto.<\/p>\n

\u201cTodas as terapias g\u00eanicas testadas at\u00e9 agora, com pouco sucesso, tinham como alvo o gene codificador da prote\u00edna distrofina. N\u00f3s estamos apresentando uma abordagem diferente, que abre um leque de novas possibilidades\u201d, afirmou a professora do IB-USP Mayana Zatz e coordenadora do CECH-CEL.<\/p>\n

A distrofia muscular de Duchenne, explicou a pesquisadora, \u00e9 a forma mais comum de distrofia muscular e tamb\u00e9m a que evolui mais rapidamente, afetando apenas pessoas do sexo masculino. Em decorr\u00eancia de uma muta\u00e7\u00e3o \u2013 geralmente herdada \u2013 no gene que codifica a prote\u00edna distrofina, os portadores sofrem de aus\u00eancia total dessa mol\u00e9cula essencial para a sa\u00fade dos m\u00fasculos.<\/p>\n

\u201cA distrofina mant\u00e9m a integridade da membrana que envolve as c\u00e9lulas musculares. Quando ela est\u00e1 ausente, \u00e9 como ter uma capa furada: prote\u00ednas importantes saem do tecido muscular e caem na circula\u00e7\u00e3o. Por outro lado, subst\u00e2ncias que deveriam ficar do lado de fora, como o c\u00e1lcio, conseguem entrar\u201d, explicou.<\/p>\n

N\u00e3o apenas os m\u00fasculos esquel\u00e9ticos s\u00e3o afetados, mas tamb\u00e9m o cora\u00e7\u00e3o e o diafragma. Em geral, os meninos come\u00e7am a apresentar problemas na marcha entre os 3 e os 5 anos de idade. Entre 10 e 12 anos j\u00e1 est\u00e3o dependentes de cadeira de rodas.<\/p>\n

\u201cSem cuidados especiais os portadores n\u00e3o chegam aos 20 anos de idade. Hoje, com aux\u00edlio de aparelhos respirat\u00f3rios, podem passar dos 40\u201d, disse Zatz.<\/p>\n

Nos \u00faltimos 15 anos, o grupo do CEGH-CEL tem realizado estudos em animais portadores de distrofia muscular para ampliar o entendimento sobre a doen\u00e7a, como, por exemplo, os cachorros da ra\u00e7a Golden Retriever que nascem com muta\u00e7\u00e3o no gene da distrofina e desenvolvem um quadro cl\u00ednico semelhante ao de portadores de Duchenne. A maioria dos c\u00e3es distr\u00f3ficos n\u00e3o passa dos 2 anos de idade.<\/p>\n

\u201cMas h\u00e1 algum tempo identificamos um cachorro que, apesar da aus\u00eancia total de distrofina, apresentava um quadro muito mais leve da doen\u00e7a. Ele viveu at\u00e9 os 11 anos de idade, o que \u00e9 considerado normal para a ra\u00e7a, e deixou um descendente tamb\u00e9m com a muta\u00e7\u00e3o que j\u00e1 est\u00e1 com 9 anos de idade\u201d, contou Zatz.<\/p>\n

Os cachorros conhecidos como Ringo e Suflair passaram a ser o centro das aten\u00e7\u00f5es nas pesquisas do grupo, em particular do\u00a0 da ent\u00e3o aluna de doutorado Nat\u00e1ssia Vieira. Em parceria com , professor do Instituto de Qu\u00edmica da USP, Vieira comparou a express\u00e3o dos genes em cachorro sadios, nos portadores de distrofia severa e nos dois animais com a forma mais branda da doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cAchamos alguns genes candidatos e ent\u00e3o, gra\u00e7as \u00e0 parceria com a equipe do professor Louis Kunkel (Harvard Medical School) e da professora Kerstin Lindblad-Toh (Broad Institute), ambos nos Estados Unidos, foi poss\u00edvel combinar os resultados com dados gen\u00e9ticos. Vimos que existe uma regi\u00e3o do genoma que est\u00e1 associada ao quadro cl\u00ednico benigno e que um gene nesta regi\u00e3o, oJagged1, est\u00e1 com express\u00e3o aumentada no Ringo e no Suflair. Essa poderia ser a explica\u00e7\u00e3o para o quadro mais benigno da doen\u00e7a\u201d, explicou Vieira, primeira autora do artigo publicado na Cell.<\/p>\n

Prova de conceito<\/p>\n

Para confirmar se, de fato, modificar a express\u00e3o de Jagged1 poderia alterar a gravidade da doen\u00e7a, Vieira conduziu experimentos com um modelo de peixe-zebra (Danio rerio), popularmente conhecido como paulistinha, esp\u00e9cie cujo genoma \u00e9 quase 70% semelhante ao humano.<\/p>\n

O trabalho foi feito no laborat\u00f3rio de Kunkel, descobridor do gene da distrofina e atualmente pesquisador da Harvard Medical School.<\/p>\n

\u201cO peixe-zebra modelo tamb\u00e9m apresenta uma muta\u00e7\u00e3o no gene da distrofina e isso faz como que ele tenha uma fraqueza muscular e n\u00e3o consiga se movimentar. Quando n\u00f3s aumentamos a express\u00e3o de Jagged1 nos peixes sem distrofina, observamos que 75% deles n\u00e3o desenvolveram o fen\u00f3tipo distr\u00f3fico\u201d, contou Zatz.<\/p>\n

A superexpress\u00e3o nos peixes foi induzida com uma inje\u00e7\u00e3o do RNA mensageiro da prote\u00edna Jagged1 nos embri\u00f5es.<\/p>\n

De acordo com Zatz, o passo seguinte \u00e9 tentar reproduzir o experimento em um modelo de camundongo sem distrofina e que tamb\u00e9m possui uma outra muta\u00e7\u00e3o em um gene que codifica a prote\u00edna utrofina.<\/p>\n

\u201cEsses roedores costumam viver apenas 4 meses. Se conseguirmos aumentar a sobrevida com esse tratamento ser\u00e1 um sinal muito positivo\u201d, disse a pesquisadora.<\/p>\n

Nova estrat\u00e9gia<\/p>\n

Segundo Zatz, h\u00e1 uma forma mais branda da doen\u00e7a em humanos conhecida como distrofia muscular de Becker. Os portadores de uma muta\u00e7\u00e3o diferente no mesmo gene produzem distrofina, mas em quantidade menor que os indiv\u00edduos sadios. Nesses casos, o quadro cl\u00ednico \u00e9 mais ameno e as dificuldades na marcha costumam surgir ap\u00f3s os 20 anos de idade.<\/p>\n

\u201cQuanto maior \u00e9 a produ\u00e7\u00e3o de distrofina, mais leve \u00e9 o quadro cl\u00ednico. Por esse motivo as terapias g\u00eanicas tentadas at\u00e9 agora tinham como alvo a distrofina. N\u00f3s mostramos que h\u00e1 outro caminho, talvez a prote\u00edna Jagged1 n\u00e3o seja a resposta, mas uma outra da mesma via, que poder\u00e1 ser identificada em estudos futuros\u201d, concluiu.<\/p>\n

Para Kunkel, uma possibilidade seria desenvolver uma droga capaz de aumentar a produ\u00e7\u00e3o da prote\u00edna Jagged1 e, assim, melhorar a qualidade de vida do paciente. \u201cMas n\u00e3o acredito que uma terapia g\u00eanica focada no Jagged1 ser\u00e1 algo que vai substituir a terapia g\u00eanica focada no gene da distrofina. Seria um poss\u00edvel complemento\u201d, disse em entrevista \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n

O pesquisador afirmou ainda que pretende manter a colabora\u00e7\u00e3o com o grupo brasileiro para testar novas drogas capazes de aumentar a express\u00e3o de Jagged1.<\/p>\n

\u201cEste projeto realmente mostra como a pesquisa interdisciplinar pode ser \u00fatil e impulsionar a ci\u00eancia para a frente\u201d, disse Lindblad-Toh.<\/p>\n

O artigo Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype (doi: http:\/\/dx.doi.org\/10.1016\/j.cell.2015.10.049), de Natassia M. Vieira e outros, est\u00e1 dispon\u00edvel para assinantes da Cell em: .<\/p>\n

O N\u00facleo de Divulga\u00e7\u00e3o Cient\u00edfica da USP fez um site especial para a pesquisa, com textos, infogr\u00e1fico, fotos e v\u00eddeos de entrevistas com os autores do estudo: .<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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