{"id":90492,"date":"2016-07-18T10:06:35","date_gmt":"2016-07-18T13:06:35","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=90492"},"modified":"2016-07-15T13:54:42","modified_gmt":"2016-07-15T16:54:42","slug":"estudo-identifica-novo-alvo-para-o-tratamento-de-melanoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2016\/estudo-identifica-novo-alvo-para-o-tratamento-de-melanoma\/90492","title":{"rendered":"Estudo identifica novo alvo para o tratamento de melanoma"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Estudo brasileiro na revista Oncotarget mostrou que a inibi\u00e7\u00e3o de um RNA conhecido como RMEL3 pode reduzir em at\u00e9 95% a viabilidade de c\u00e9lulas de melanoma<\/em><\/strong> em cultura.<\/p>\n

Embora seja um RNA do tipo n\u00e3o codificador, ou seja, que n\u00e3o cont\u00e9m informa\u00e7\u00f5es para a s\u00edntese de uma prote\u00edna, o RMEL3 parece modular \u2013 de forma ainda n\u00e3o totalmente compreendida \u2013 as principais vias de sinaliza\u00e7\u00e3o relacionadas \u00e0 prolifera\u00e7\u00e3o e \u00e0 sobreviv\u00eancia celular.<\/p>\n

\u201cNossos estudos sugerem que RMEL3 est\u00e1 expresso na maioria dos casos de melanoma. Por outro lado, esse RNA \u00e9 raramente encontrado em outros tipos de tumores ou mesmo em c\u00e9lulas sadias. Constitui, portanto um alvo terap\u00eautico e diagn\u00f3stico bastante espec\u00edfico e promissor a ser explorado\u201d, avaliou Enilza Espreafico, professora da Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto da Universidade de S\u00e3o Paulo (FMRP-USP) e coordenadora da pesquisa apoiada pela FAPESP.<\/p>\n

Os dados do artigo recentemente publicado s\u00e3o fruto de investiga\u00e7\u00f5es feitas durante o doutorado dos bolsistas \u00a0\u00a0e \u2013 com a colabora\u00e7\u00e3o de Cibele Cardoso e de outros pesquisadores no Brasil e no exterior.<\/p>\n

A exist\u00eancia do RMEL3 e sua rela\u00e7\u00e3o com o melanoma, por\u00e9m, foram identificadas em um trabalho anterior do grupo de Espreafico \u2013 \u00a0em 2010 na revista PLoS One.<\/p>\n

\u201cNossa inten\u00e7\u00e3o, na \u00e9poca, era identificar genes cuja express\u00e3o estivesse restrita a casos de melanoma. Usamos ferramentas de bioinform\u00e1tica para explorar bancos de dados criados a partir de projetos de sequenciamento de tumores\u201d, contou a pesquisadora.<\/p>\n

As primeiras an\u00e1lises revelaram a exist\u00eancia de 29 RNAs transcritos somente em c\u00e9lulas de melanoma. Tr\u00eas deles chamaram mais a aten\u00e7\u00e3o do grupo de Ribeir\u00e3o Preto: o RMEL1, o RMEL2 e o RMEL3.<\/p>\n

\u201cMostramos que esses tr\u00eas RNAs n\u00e3o codificadores de prote\u00ednas est\u00e3o presentes tanto em linhagens celulares de melanoma quanto em amostras tumorais de paciente. O RMEL3 aparece at\u00e9 mesmo em les\u00f5es de pele consideradas pr\u00e9-malignas\u201d, contou Espreafico.<\/p>\n

Os pesquisadores ent\u00e3o passaram a investigar por meio de experimentos in vitro como a presen\u00e7a ou a aus\u00eancia desses tr\u00eas RNAs alterava o fen\u00f3tipo celular. Os primeiros resultados indicaram que a inibi\u00e7\u00e3o de RMEL3 era o que resultava em maior queda na viabilidade das culturas de melanoma e, portanto, esse RNA se tornou o alvo preferencial da pesquisa.<\/p>\n

Para silenciar o RMEL3 nas c\u00e9lulas em cultura, o grupo recorreu a um m\u00e9todo conhecido como RNA de interfer\u00eancia, que consiste em usar pequenas mol\u00e9culas de RNA n\u00e3o codificadoras de prote\u00ednas capazes de se ligar ao RNA transcrito do gene-alvo (no caso o RMEL3) e induzir sua degrada\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

O efeito desse procedimento foi comparado pela equipe de Espreafico em cinco diferentes linhagens celulares. As tr\u00eas primeiras eram compostas por c\u00e9lulas de melanoma que apresentam uma muta\u00e7\u00e3o sabidamente associada ao c\u00e2ncer em um gene chamadoBRAF. A quarta linhagem, tamb\u00e9m de melanoma, n\u00e3o tinha a muta\u00e7\u00e3o em BRAF. J\u00e1 a terceira, considerada uma esp\u00e9cie de grupo controle, era uma linhagem de c\u00e2ncer de ov\u00e1rio que n\u00e3o expressava RMEL3 e nem apresentava a muta\u00e7\u00e3o em BRAF.<\/p>\n

\u201cBRAF \u00e9 o principal proto-oncogene relacionado com o desenvolvimento de melanoma. Cerca de 60% dos casos desse tipo de c\u00e2ncer apresentam muta\u00e7\u00e3o no gene BRAF, que codifica uma prote\u00edna quinase iniciadora da via de sinaliza\u00e7\u00e3o MAPK \u2013 importante para ativar a prolifera\u00e7\u00e3o celular\u201d explicou a pesquisadora.<\/p>\n

\u201cEssa muta\u00e7\u00e3o altera apenas um c\u00f3digo gen\u00e9tico do gene BRAF, acarretando a troca de um amino\u00e1cido na cadeia polipept\u00eddica. Isso \u00e9 suficiente para criar a prote\u00edna oncog\u00eanica, conhecida como BRAF V600E. Em sua forma mutante, essa enzima \u00e9 por si s\u00f3 ativa, o que faz com que a c\u00e9lula entre no ciclo de replica\u00e7\u00e3o mesmo sem receber qualquer sinal externo para prolifera\u00e7\u00e3o\u201d, acrescentou.<\/p>\n

E foi justamente nas culturas de melanoma com a muta\u00e7\u00e3o BRAF V600E que a inibi\u00e7\u00e3o de RMEL3 apresentou o efeito mais dram\u00e1tico, reduzindo em at\u00e9 95% a sobreviv\u00eancia e a prolifera\u00e7\u00e3o celular. Na outra linhagem de melanoma, sem a muta\u00e7\u00e3o, a queda de viabilidade da cultura foi de aproximadamente 40%. J\u00e1 na linhagem controle, o procedimento feito com o RNA de interfer\u00eancia n\u00e3o teve efeito algum, ou seja, as c\u00e9lulas continuaram proliferando normalmente.<\/p>\n

O grupo ainda n\u00e3o sabe precisar qual \u00e9 o papel desse RNA na c\u00e9lula ou por que ele est\u00e1 frequentemente presente nas c\u00e9lulas de melanoma. No entanto, j\u00e1 h\u00e1 ind\u00edcios do que acontece na c\u00e9lula quando sua express\u00e3o \u00e9 interrompida.<\/p>\n

\u201cQuando silenciamos o RMEL3, caem os n\u00edveis da prote\u00edna oncog\u00eanica BRAF e da quinase Akt\/pAkt \u2013 prote\u00edna-chave da via de sinaliza\u00e7\u00e3o pr\u00f3-sobreviv\u00eancia celular conhecida como PI3K. O efeito oposto foi observado sobre a prote\u00edna PTEN, principal inibidor desta via\u201d, contou Espreafico.<\/p>\n

Ainda segundo a pesquisadora, foi observado aumento nos n\u00edveis de ACC-pS79, um substrato da enzima AMPK. Esta prote\u00edna, por sua vez, \u00e9 um sensor da priva\u00e7\u00e3o de nutrientes.<\/p>\n

\u201cIsso sugere que a falta de RMEL3 induz a um estado que mimetiza a priva\u00e7\u00e3o de nutrientes, semelhante ao j\u00e1 reportado para a inibi\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica de BRAF V600E. Consistente com tais altera\u00e7\u00f5es, efetores do ciclo celular s\u00e3o alterados. Diminuem os n\u00edveis de ciclina B1, prote\u00edna importante para ativar o processo de mitose celular. Por outro lado, aumentam os n\u00edveis de prote\u00ednas que inibem o ciclo celular, como a p27 e a p21. Essas e outras altera\u00e7\u00f5es observadas s\u00e3o condizentes com o efeito que observamos nas c\u00e9lulas: aumento de morte celular e parada do ciclo celular\u201d, contou Espreafico.<\/p>\n

Para avan\u00e7ar na compreens\u00e3o do papel de RMEL3 nas c\u00e9lulas, o grupo realiza atualmente novos experimentos in vitro nos quais a express\u00e3o desse RNA \u00e9 artificialmente induzida tanto em c\u00e9lulas de melanoma como em c\u00e9lulas sadias, onde ele normalmente n\u00e3o estaria expresso. Os resultados devem ser divulgados em breve.<\/p>\n

Potencial terap\u00eautico<\/p>\n

Com o intuito de descobrir o qu\u00e3o frequente \u00e9 a express\u00e3o de RMEL3 nos casos de melanoma, o grupo avaliou quase 500 amostras de pacientes com esse tipo de c\u00e2ncer dispon\u00edveis no banco de dados do The Cancer Genome Atlas (TCGA), cons\u00f3rcio ligado ao National Cancer Institute, dos Estados Unidos, que re\u00fane dados gen\u00f4micos, epigen\u00f4micos e cl\u00ednicos de pacientes de diversos pa\u00edses.<\/p>\n

\u201cObservamos que em mais de 90% das amostras de melanoma dispon\u00edveis o RMEL3 estava expresso \u2013 em maior ou menor grau. Isso, aliado ao fato de que ele n\u00e3o est\u00e1 presente nos demais tecidos sadios do organismo, o torna um alvo terap\u00eautico muito interessante\u201d, contou a pesquisadora.<\/p>\n

Espreafico n\u00e3o descarta a possibilidade de usar o m\u00e9todo de RNA de interfer\u00eancia como uma terapia. Alerta, por\u00e9m, que antes \u00e9 necess\u00e1rio vencer algumas barreiras t\u00e9cnicas.<\/p>\n

\u201cSeria preciso desenvolver uma tecnologia que aumentasse a estabilidade do RNA de interfer\u00eancia no organismo, pois s\u00e3o mol\u00e9culas muito inst\u00e1veis e se degradariam antes de alcan\u00e7ar o alvo. J\u00e1 h\u00e1 grupos investigando algumas possibilidades, como o desenvolvimento de nanopart\u00edculas para proteger a mol\u00e9cula e aumentar sua concentra\u00e7\u00e3o no s\u00edtio do tumor\u201d, afirmou.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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