{"id":90862,"date":"2016-07-21T10:39:16","date_gmt":"2016-07-21T13:39:16","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=90862"},"modified":"2016-07-20T19:40:17","modified_gmt":"2016-07-20T22:40:17","slug":"bacterias-do-intestino-podem-ser-gatilho-para-o-diabetes-tipo-1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/migracao.redenoticia.com.br\/noticia\/2016\/bacterias-do-intestino-podem-ser-gatilho-para-o-diabetes-tipo-1\/90862","title":{"rendered":"Bact\u00e9rias do intestino podem ser gatilho para o diabetes tipo 1"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Estudos recentes t\u00eam mostrado que portadores de diabetes<\/em><\/strong> frequentemente apresentam um desequil\u00edbrio entre as bact\u00e9rias ben\u00e9ficas e as patog\u00eanicas que comp\u00f5em a microbiota intestinal \u2013 condi\u00e7\u00e3o conhecida como disbiose, potencialmente mal\u00e9fica ao organismo. N\u00e3o est\u00e1 claro, contudo, se isso \u00e9 uma das causas ou uma consequ\u00eancia dessa doen\u00e7a metab\u00f3lica.<\/p>\n

Novas evid\u00eancias por pesquisadores brasileiros noJournal of Experimental Medicine\u00a0sugerem que, quando bact\u00e9rias intestinais conseguem escapar para os g\u00e2nglios linf\u00e1ticos localizados pr\u00f3ximos ao p\u00e2ncreas \u2013 devido a altera\u00e7\u00f5es de permeabilidade da parede do intestino causadas pelo processo de disbiose \u2013, elas podem ativar certos receptores existentes em c\u00e9lulas do sistema imune inato (primeira linha de defesa do organismo), particularmente nos macr\u00f3fagos e nas c\u00e9lulas dendr\u00edticas.<\/p>\n

Segundo os autores, essa ativa\u00e7\u00e3o induziria uma condi\u00e7\u00e3o pr\u00f3-inflamat\u00f3ria no organismo e favoreceria o desenvolvimento de uma resposta imunol\u00f3gica direcionada (adaptativa) \u00e0s c\u00e9lulas beta produtoras de insulina no p\u00e2ncreas \u2013 processo que resulta no chamado diabetes tipo 1 ou autoimune.<\/p>\n

\u201cA fase final de desenvolvimento do diabetes tipo 1 j\u00e1 \u00e9 bem compreendida. Sabe-se que o sistema imune, em um dado momento, passa a considerar as c\u00e9lulas beta do p\u00e2ncreas como algo estranho ao organismo. Consequentemente, c\u00e9lulas espec\u00edficas conhecidas como linf\u00f3citos T s\u00e3o ativadas e anticorpos s\u00e3o produzidos para destruir as produtoras de insulina. Por\u00e9m, ainda n\u00e3o est\u00e1 claro quais s\u00e3o os gatilhos acionados no sistema imune inato para induzir a resposta imune adaptativa. Neste estudo, mostramos que h\u00e1 envolvimento de um receptor intracelular chamado NOD2\u201d, contou Daniela Carlos, pesquisadora da Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto, da Universidade de S\u00e3o Paulo (FMRP-USP), e coordenadora da pesquisa .<\/p>\n

As conclus\u00f5es apresentadas no artigo s\u00e3o baseadas em experimentos com camundongos realizados durante o mestrado de Frederico R. C. Costa, sob orienta\u00e7\u00e3o de Daniela e com a colabora\u00e7\u00e3o do professor da FMRP-USP Jo\u00e3o Santana Silva.<\/p>\n

Nos ensaios, o grupo observou que camundongos modificados geneticamente para n\u00e3o expressar a prote\u00edna NOD2 eram resistentes ao desenvolvimento do diabetes tipo 1 mesmo quando desafiados com um est\u00edmulo qu\u00edmico.<\/p>\n

\u201cPara induzir diabetes em roedores sadios no laborat\u00f3rio \u00e9 administrada uma droga chamada estreptozotocina, que \u00e9 t\u00f3xica para as c\u00e9lulas beta do p\u00e2ncreas. A morte dessas c\u00e9lulas funciona como um sinal inflamat\u00f3rio e outras c\u00e9lulas de defesa s\u00e3o ativadas e recrutadas para o local, reconhecem e atacam as c\u00e9lulas beta produtoras de insulina. Os animais recebem a subst\u00e2ncia durante cinco dias consecutivos e, ap\u00f3s 15 dias, j\u00e1 est\u00e3o diab\u00e9ticos\u201d, explicou Daniela.<\/p>\n

A confirma\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a \u00e9 realizada por meio de testes como glicemia de jejum, toler\u00e2ncia \u00e0 glicose e \u00e0 insulina. Todos esses par\u00e2metros cl\u00ednicos, por\u00e9m, se mantiveram inalterados nos animais que receberam estreptozotocina, mas n\u00e3o expressavam NOD2.<\/p>\n

O perfil do suspeito<\/p>\n

Conforme explicou Daniela, o papel desse receptor j\u00e1 est\u00e1 bem descrito na literatura cient\u00edfica. NOD2 est\u00e1 presente nas c\u00e9lulas de defesa e do epit\u00e9lio intestinal, com a fun\u00e7\u00e3o de reconhecer um dos componentes bacterianos, o MDP (dipept\u00eddeo muramil). Quando ativado, o receptor induz uma sinaliza\u00e7\u00e3o intracelular que resulta na express\u00e3o de pept\u00eddeos antimicrobianos e citocinas inflamat\u00f3rias, como a interleucina 1 beta (IL-1?), a interleucina 6 (IL-6) e a interleucina 23 (IL-23) \u2013 subst\u00e2ncias envolvidas na ativa\u00e7\u00e3o e migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas de defesa para o intestino. Dessa maneira, NOD2 desempenha um papel essencial na imunidade local e sist\u00eamica, mantendo a integridade da barreira intestinal e controlando a transloca\u00e7\u00e3o bacteriana do l\u00famen (cavidade interna do intestino) para a mucosa.<\/p>\n

\u201cDecidimos investigar a participa\u00e7\u00e3o da prote\u00edna NOD2 na patog\u00eanese do diabetes tipo 1 porque estudos anteriores descreveram a associa\u00e7\u00e3o entre uma microbiota alterada e o desenvolvimento do diabetes autoimune em humanos e em modelos experimentais. No entanto, os mecanismos pelos quais as bact\u00e9rias intestinais levam \u00e0 patologia continuavam obscuros. Nesse contexto, o receptor NOD2, importante por auxiliar na manuten\u00e7\u00e3o da homeostase intestinal, apareceu como um alvo-chave a ser estudado\u201d, explicou Daniela.<\/p>\n

De acordo com a pesquisadora, todos os autoant\u00edgenos (pr\u00f3prios do organismo) est\u00e3o constantemente sendo apresentados aos linf\u00f3citos T por c\u00e9lulas do sistema imune inato. Normalmente, isso acontece em um contexto \u201ctolerog\u00eanico\u201d, ou seja, o sistema imune inato sinaliza, por meio da interleucina10 (IL-10), para que os linf\u00f3citos T assumam um perfil regulador (imunossupressor).<\/p>\n

No entanto, segundo a teoria do grupo de Ribeir\u00e3o Preto, quando componentes bacterianos ativam o receptor NOD2 em c\u00e9lulas dendr\u00edticas e macr\u00f3fagos, as citocinas inflamat\u00f3rias liberadas induzem um ambiente inflamat\u00f3rio, ou seja, os linf\u00f3citos T passam a receber um sinal diferente e se convertem em c\u00e9lulas patog\u00eanicas, capazes de reconhecer e atacar as c\u00e9lulas beta produtoras de insulina.<\/p>\n

Conforme j\u00e1 mencionado, \u00e9 preciso haver tamb\u00e9m a morte celular das c\u00e9lulas beta pancre\u00e1ticas e a subsequente libera\u00e7\u00e3o de autoant\u00edgenos para criar o contexto inflamat\u00f3rio. No animal de laborat\u00f3rio, a morte celular \u00e9 induzida pela estreptozotocina. Em humanos, segundo Daniela, a causa pode ser um fator ambiental, como, por exemplo, uma infec\u00e7\u00e3o viral.<\/p>\n

Valida\u00e7\u00e3o<\/p>\n

Para validar a import\u00e2ncia dos receptores NOD2 na patog\u00eanese do diabetes tipo 1 e confirmar a participa\u00e7\u00e3o das bact\u00e9rias intestinais em sua ativa\u00e7\u00e3o, um segundo experimento foi feito com camundongos.<\/p>\n

Desta vez, um grupo de roedores teve a microbiota intestinal reduzida com o uso de um potente coquetel de antibi\u00f3ticos. Ao ser desafiado com a administra\u00e7\u00e3o de estreptozotocina, o grupo mostrou-se resistente ao desenvolvimento da doen\u00e7a, mesmo sendo capaz de expressar NOD2. Para os pesquisadores, isso est\u00e1 relacionado com a elimina\u00e7\u00e3o de bact\u00e9rias nos linfonodos pancre\u00e1ticos.<\/p>\n

J\u00e1 um outro conjunto de animais tamb\u00e9m teve a microbiota intestinal reduzida, mas recebeu, al\u00e9m de estreptozotocina, inje\u00e7\u00f5es de MDP \u2013 mol\u00e9cula encontrada em v\u00e1rias bact\u00e9rias e capaz de ativar NOD2. Nesse caso, os animais tornaram-se diab\u00e9ticos.<\/p>\n

\u201cEsses resultados confirmam, portanto, que existe alguma bact\u00e9ria reconhecida via NOD2 nos linfonodos pancre\u00e1ticos que est\u00e1 envolvida no desenvolvimento do diabetes tipo 1. N\u00e3o conseguimos descobrir qual exatamente \u00e9 a esp\u00e9cie bacteriana, mas agora pretendemos realizar uma an\u00e1lise metagen\u00f4mica mais abrangente para tentar identific\u00e1-la\u201d, disse Daniela.<\/p>\n

Segundo a pesquisadora, com base nessas evid\u00eancias, o pr\u00f3ximo passo ser\u00e1 testar algumas interven\u00e7\u00f5es preventivas ou terap\u00eauticas, como a modula\u00e7\u00e3o da microbiota intestinal por meio de compostos probi\u00f3ticos e prebi\u00f3ticos, ou a inibi\u00e7\u00e3o do receptor NOD2 com drogas farmacol\u00f3gicas.<\/p>\n

Os resultados publicados no Journal of Experimental Medicine tamb\u00e9m foram apresentados por Daniela durante o . O evento realizado entre os dias 7 e 9 de junho, na sede da FAPESP, teve como objetivo fomentar a colabora\u00e7\u00e3o entre cientistas do Estado de S\u00e3o Paulo e da Europa.<\/p>\n

O artigo Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset (doi: 10.1084\/jem.20150744)\u00a0pode ser lido em .<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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